新版GMP認(rèn)證及使用要點(diǎn) 余工
一、現(xiàn)場(chǎng)發(fā)現(xiàn)情況舉例及檢查員解讀
濫用潔凈走廊的概念
有些無(wú)菌制劑企業(yè)盲目設(shè)置潔凈走廊。潔凈走廊通常是用在固體制劑的生產(chǎn)車(chē)間里，它的目的是在一些多品種或者產(chǎn)粉塵的車(chē)間，防止產(chǎn)生粉塵污染，如果操作間壓差大于走廊的壓差，那么操作間的粉塵就會(huì)流入到走廊，這樣會(huì)污染其它的區(qū)域。于是對(duì)這樣的車(chē)間要求操作間相對(duì)于走廊要形成一定的負(fù)壓，這樣就可以控制固體制劑的粉塵污染。反而無(wú)菌制劑生產(chǎn)中，這個(gè)潔凈走廊并不是必須的，只在部份的環(huán)節(jié)，如稱量系統(tǒng)等會(huì)產(chǎn)生粉塵的環(huán)節(jié)，需要潔凈走廊，但并不是所有的操作間都需要設(shè)置潔凈走廊。
不了解設(shè)置壓差梯度的核心：新版GMP對(duì)固體制劑提出這個(gè)概念，壓差梯度設(shè)置的核心是控制污染和交叉污染。我們?cè)缙诘臐崈糗?chē)間設(shè)計(jì)時(shí)是不太合理的，空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計(jì)中往往沒(méi)有考慮壓差梯度。過(guò)去僅規(guī)定哪個(gè)地方要有壓差表，那么企業(yè)就會(huì)按照這個(gè)規(guī)定，在這里安上壓差表；你說(shuō)要大于10P，我就大于10P了，別的沒(méi)有規(guī)定我也就不用管了。企業(yè)不是從壓差梯度防止污染這個(gè)根本的核心去考慮的，只是為了符合當(dāng)時(shí)GMP的根本條款規(guī)定來(lái)放置。
但是這種情況現(xiàn)在還是存在。我們?cè)跈z查中發(fā)現(xiàn)有固體制劑企業(yè)對(duì)此的理解不到位。他放個(gè)壓差表仍然不理解意義何在，GMP規(guī)定潔凈區(qū)比非潔凈區(qū)大10P，他就調(diào)高壓差，數(shù)字上大于10P 。但是在潔凈區(qū)的空氣的流向他不去關(guān)注。
檢查員解讀：要真正理解GMP要求的目的是什么，再選擇要不要做，怎么做，這是很重要的。
無(wú)菌保障的實(shí)質(zhì)是全過(guò)程質(zhì)量管理
在對(duì)藥品GMP證書(shū)有效期延期中檢查中，曾遇到有注射劑的生產(chǎn)企業(yè)，在洗瓶的初洗、精洗過(guò)程，對(duì)洗瓶的水量是沒(méi)有考查和控制的。即便是初洗，如果達(dá)不到要求，也會(huì)影響下一步的精洗甚至影響整過(guò)過(guò)程。如這一批洗5000個(gè)瓶，瓶子的污染程度如何？應(yīng)該用多大的水量？這些水初洗后，什么時(shí)候需要重新更換新的水？有些企業(yè)甚至循環(huán)使用精洗的水再返回用來(lái)初洗，這都是不行的，因?yàn)樗呀?jīng)污染了。這些過(guò)程都是需要納入嚴(yán)格的全過(guò)程質(zhì)量控制中去的。
檢查員解讀：無(wú)菌保障不只是某一個(gè)環(huán)節(jié)的問(wèn)題，硬件設(shè)備的、原料質(zhì)量控制、環(huán)境監(jiān)測(cè)、生產(chǎn)全過(guò)程做到無(wú)菌保障，在線監(jiān)測(cè)等，這是一個(gè)全程質(zhì)量管理控制過(guò)程。
寫(xiě)了不等于懂了
對(duì)軟件的建立還是存在生搬硬套的現(xiàn)象。98版來(lái)了，我放上硬件；2010版來(lái)了，我就建文件了。你要的質(zhì)量回顧，那我寫(xiě)上，你要偏差，我也寫(xiě)上。曾見(jiàn)過(guò)一個(gè)企業(yè)，偏差寫(xiě)得特別好，但問(wèn)為什么做？哪些是偏差？卻一問(wèn)三不知，也不知道哪考來(lái)的模板。在這個(gè)現(xiàn)場(chǎng)檢查灌裝車(chē)間時(shí)，正好看到運(yùn)輸線上一個(gè)西林瓶，啪一下掉下來(lái)，碎了。操作人員就一掃了之。問(wèn)他這算生產(chǎn)的異常還是偏差呢？他說(shuō)算偏差吧，就沒(méi)注意而已。也沒(méi)有進(jìn)一步的分析，就結(jié)束了。
如空調(diào)系統(tǒng)，有些企業(yè)SOP寫(xiě)得很清楚，我們多少時(shí)間清潔過(guò)濾器一次，壓差到多少以后就不用了或者換了，這些都給背下來(lái)了。但是現(xiàn)場(chǎng)問(wèn)她，為什么壓差會(huì)越來(lái)越高，她說(shuō)堵了，堵了怎么辦，不知道。很多人是在機(jī)械的在背SOP上寫(xiě)的，如現(xiàn)場(chǎng)檢查溫度設(shè)置，溫度，50度正負(fù)2度，問(wèn)他，你調(diào)哪里？他說(shuō)，我們的機(jī)器就是50 度正負(fù)2度。
檢查員解讀：一問(wèn)三不知，主要缺陷也可能是嚴(yán)重缺陷。
人員質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)薄弱
·在現(xiàn)場(chǎng)檢查中，曾看到腫瘤藥物的檢驗(yàn)室操作人員戴上了防毒面具進(jìn)行操作，看起來(lái)安全防范做得很到位。這時(shí)，在稱量操作過(guò)程中，有一滴液體濺落在稱量臺(tái)上，稱量臺(tái)正對(duì)上方是通風(fēng)口。操作員順手拿了一塊抹布，將濺液擦掉，然后再順手將抹布放在一邊。沒(méi)有采取其它的措施。沒(méi)有再進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，抹布上是否帶有藥粉？濺落液是否會(huì)通過(guò)通風(fēng)口造成污染？
·檢查中，有一家企業(yè)是不久前通過(guò)歐盟GMP認(rèn)證的企業(yè)，他們的委托國(guó)外公司提供的文件版本所建立的文件系統(tǒng)是我所見(jiàn)的做得很好。但是檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，他們的人員質(zhì)量意識(shí)缺失。該公司生活飲用水委托當(dāng)?shù)丶部刂行娜z驗(yàn)的，疾控中心出具報(bào)告是水質(zhì)指標(biāo)不合格。但是他們卻沒(méi)看到，到我們?nèi)z查的時(shí)候才看到。水，相當(dāng)于你的原料，是一定要去審核的，要去檢查，并找出不合格的原因，再去控制。這里可以看出他們質(zhì)量管理體系出現(xiàn)了空缺，也可以說(shuō)是人員質(zhì)量意識(shí)缺失。另外，該公司的生產(chǎn)部長(zhǎng)在陪同檢查的時(shí)候，在生產(chǎn)區(qū)一直在嚼口香糖。即便這位部長(zhǎng)的能力很強(qiáng)，但質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)怎么算高呢？
檢查員解讀：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)沒(méi)有真正貫徹和理解，文件體系做得再漂亮沒(méi)有真正有效執(zhí)行也只是一堆文件；能力的高低不等于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)一定強(qiáng)；通過(guò)歐盟認(rèn)證的企業(yè)也不一定做得很好。
這是嚴(yán)重缺陷
“一生產(chǎn)粉針劑的無(wú)菌制劑企業(yè)，來(lái)了一批料，操作人員把其中的兩桶料打開(kāi)發(fā)現(xiàn)有問(wèn)題（粉針是分裝的）。于是，他把它們拿掉了，但其它的剩下繼續(xù)使用。”
檢查員解讀：這肯定是嚴(yán)重缺陷。一是品種風(fēng)險(xiǎn)高，二是發(fā)現(xiàn)了這個(gè)情況，首先應(yīng)該把這一批料全部停下來(lái)，這批料不能罐，要查找原因，甚至要查找這一批、再上一批物料，要跟供應(yīng)商。這說(shuō)明該企業(yè)的質(zhì)量管理體系已經(jīng)破壞了，人員質(zhì)量意識(shí)非常淡薄。2010版GMP檢查缺需要結(jié)合整體情況、品種風(fēng)險(xiǎn)程度，現(xiàn)場(chǎng)情況，企業(yè)的情況來(lái)進(jìn)行判斷。
如純化水系統(tǒng)出了問(wèn)題，如果是注射劑用水，就是嚴(yán)重缺陷；如果是外用制劑，口服制品用的水，就不算嚴(yán)重缺陷。還要從整體來(lái)看，看是偶然發(fā)生還是經(jīng)常發(fā)生，還是所有環(huán)節(jié)都有問(wèn)題；如產(chǎn)品問(wèn)題，是偶然一個(gè)批號(hào)出了問(wèn)題，還是多批次都出了問(wèn)題，對(duì)偏差有沒(méi)有及時(shí)的糾正，變更你有沒(méi)有進(jìn)行有效的控制措施，有沒(méi)有進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的工具是什么。質(zhì)量管理體系的幾個(gè)要素發(fā)現(xiàn)了問(wèn)題，但是卻沒(méi)有去處理，我認(rèn)為至少是一種缺陷。
固體制劑實(shí)際上要找到嚴(yán)重缺陷是比較少的，除非有違法違規(guī)的問(wèn)題，或者是有硬傷的東西，那可能出現(xiàn)在硬件上，或者人員資質(zhì)上。并不一定沒(méi)有嚴(yán)重缺陷就一定會(huì)通過(guò)，我們會(huì)通過(guò)主要缺陷綜合判斷，通過(guò)這個(gè)判斷我們會(huì)知道你這個(gè)企業(yè)的整體狀況。
二、不同劑型企業(yè)存在缺陷項(xiàng)舉例
（不注明企業(yè)名字）
凍干粉針劑生產(chǎn)線現(xiàn)場(chǎng)檢查
主要缺陷：
在動(dòng)態(tài)情況下如何維持*區(qū)域內(nèi)良好氣流組織形式，要求提供更加充分的證據(jù)；半加塞后產(chǎn)品由操作人員從灌裝機(jī)出瓶區(qū)取出人工轉(zhuǎn)運(yùn)至層流車(chē)內(nèi)，崗位操作SOP規(guī)定不夠細(xì)致；膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程未進(jìn)行動(dòng)態(tài)的氣流流行確認(rèn)。（對(duì)應(yīng)無(wú)菌附錄32、33條）
一般缺陷：原輔料秤量室的設(shè)置、記錄填寫(xiě)規(guī)范性、警戒限行動(dòng)限超標(biāo)后的處理、清潔驗(yàn)證zui難清潔部位的確認(rèn)、設(shè)備自動(dòng)檢測(cè)工位的定期功能確認(rèn)、委托檢驗(yàn)合同的訂立等；
生物制劑企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查
主要缺陷：
企業(yè)對(duì)流感疫苗與甲注射液共用清洗間與器具濕熱自凈柜的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告中，缺少對(duì)預(yù)防用生物制品與治療用化學(xué)藥品、不同給藥途徑產(chǎn)品相互影響進(jìn)行有效評(píng)估；生產(chǎn)車(chē)間非潔凈控制區(qū)的儲(chǔ)存間中，同時(shí)存放甲注射液與流感疫苗的生產(chǎn)用器具，未分區(qū)存放且無(wú)標(biāo)識(shí)；（對(duì)應(yīng)GMP的15條）
外購(gòu)的免洗安瓿瓶采用紙盒加氣泡緩沖墊的包裝形式，供應(yīng)商審計(jì)中未對(duì)包裝形式進(jìn)行確認(rèn)；直接通過(guò)D級(jí)脫去紙盒包裝后傳入干熱自凈柜；生產(chǎn)過(guò)程中也未對(duì)免洗安瓿瓶對(duì)該生產(chǎn)環(huán)境的潛在影響進(jìn)行評(píng)估；（對(duì)應(yīng)GMP的198條）
批號(hào)為ESE20100606的甲注射液的含量測(cè)定項(xiàng)目缺少具體操作過(guò)程、實(shí)驗(yàn)條件及儀器參數(shù)相關(guān)信息，無(wú)法進(jìn)行有效審核；（對(duì)應(yīng)GMP的223條）
中藥制劑（不含注射劑）現(xiàn)場(chǎng)檢查
主要缺陷：
1．紅外、液相等儀器原始檢驗(yàn)圖譜保存在電腦中，未在批檢驗(yàn)記錄中保存；（對(duì)應(yīng)GMP的223條）
一般缺陷：
液體車(chē)間個(gè)別操作間（如：衛(wèi)生工具清洗間、存放間）地面局部破損，不平整，未及時(shí)維護(hù)；（對(duì)應(yīng)GMP的49條）
前處理（凈料）車(chē)間凈料暫存庫(kù)存放的薄荷、川芎等凈藥材未按規(guī)定的條件儲(chǔ)存；（對(duì)應(yīng)GMP的中藥制劑附錄21條）
驗(yàn)證主計(jì)劃（文件編號(hào)：AD-G59-ZL0001）未對(duì)空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)年度質(zhì)量回顧等相關(guān)內(nèi)容提出要求；（對(duì)應(yīng)GMP的145條）
液體車(chē)間有十二臺(tái)洗、灌、封聯(lián)運(yùn)生產(chǎn)線，每批產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)使用六臺(tái)洗、灌、封聯(lián)動(dòng)生產(chǎn)線，安神補(bǔ)腦液批生產(chǎn)記錄設(shè)計(jì)中只能記錄一臺(tái)設(shè)備的工藝參數(shù)；（對(duì)應(yīng)GMP的175條）
《液體車(chē)間FSZKW30,FSZKW40型組合式空調(diào)機(jī)組清潔規(guī)程》（文件編號(hào)：AD-G64-YT0023）規(guī)定清洗、更換初中效過(guò)濾器依據(jù)不合理，未規(guī)定記錄壓差初始阻力；（對(duì)應(yīng)GMP的183條）
小容量注射劑現(xiàn)場(chǎng)檢查
主要缺陷：
公司未啟動(dòng)*區(qū)懸浮粒子在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的報(bào)警功能，對(duì)報(bào)警裝置2-4小時(shí)巡檢的SOP缺少驗(yàn)證數(shù)據(jù)支持。注：檢查組在該公司期間，經(jīng)現(xiàn)場(chǎng)確認(rèn)，該設(shè)備的在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的報(bào)警功能已啟動(dòng)。（對(duì)應(yīng)GMP的無(wú)菌附錄10條）
一般缺陷：
公司個(gè)別偏差分析內(nèi)容不完整，如：2010年年度回顧中對(duì)進(jìn)入B級(jí)潔凈區(qū)的潔凈服整衣間的懸浮粒子超標(biāo)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分析內(nèi)容不全面，未對(duì)所涉及批次產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。（對(duì)應(yīng)GMP的13條）
按照新版GMP要求對(duì)員工質(zhì)量管理、偏差調(diào)查、風(fēng)險(xiǎn)管理、無(wú)菌保障培訓(xùn)不夠深入系統(tǒng)，對(duì)個(gè)別從事生產(chǎn)的操作崗位SOP培訓(xùn)不到位，如： 空壓站崗位操作工崗位SOP培訓(xùn)不到位。（對(duì)應(yīng)GMP的27條）
C級(jí)區(qū)無(wú)菌內(nèi)衣的無(wú)菌鞋套沒(méi)有編號(hào)，無(wú)法確認(rèn)清洗的*性。（對(duì)應(yīng)GMP的30條）
內(nèi)包材進(jìn)入C級(jí)區(qū)時(shí)，傳遞窗內(nèi)的疊加式碼放方式不利于自凈。（對(duì)應(yīng)GMP的47條）
C級(jí)洗衣潔凈區(qū)物料入口緩沖間地架設(shè)計(jì)不合理，不能充分自凈。（對(duì)應(yīng)GMP的47條）
編號(hào)43-1011《制劑車(chē)間凈化空調(diào)系統(tǒng)維護(hù)規(guī)程》中，未對(duì)低于初阻力阻力時(shí)應(yīng)更換初、中效過(guò)濾器做出規(guī)定。（對(duì)應(yīng)GMP的48條）
部分驗(yàn)證原始數(shù)據(jù)歸檔不全，如：純化水系統(tǒng)驗(yàn)證缺少儲(chǔ)罐取樣點(diǎn)；運(yùn)輸模擬驗(yàn)證方案中，僅有德國(guó)、美國(guó)、法國(guó)，未對(duì)實(shí)際發(fā)運(yùn)地如國(guó)內(nèi)做氣候溫度數(shù)據(jù)采集；氮?dú)庀到y(tǒng)驗(yàn)證缺少對(duì)儲(chǔ)氣鋼瓶清潔狀態(tài)的描述。（對(duì)應(yīng)GMP的172條）
批號(hào)為4011C42的某某注射液的配液批生產(chǎn)記錄，沒(méi)有規(guī)定夾層的正常壓力范圍。（對(duì)應(yīng)GMP的174條）
批生產(chǎn)記錄配制過(guò)程中注射用水的除菌過(guò)濾器過(guò)程記錄不全，未記錄制備量和操作過(guò)程。（對(duì)應(yīng)GMP的48條）
藥液除菌過(guò)濾操作中，清洗確認(rèn)記錄內(nèi)容不全，如快裝接頭、三通等。（對(duì)應(yīng)GMP的199條）
代碼為R-56-0004-04《菌株/菌液滅活處理記錄》中未體現(xiàn)菌種編號(hào)。（對(duì)應(yīng)GMP的226條）
未按文件規(guī)定對(duì)膠塞、針頭等內(nèi)包材的境外供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)。（對(duì)應(yīng)GMP的255條）
物料供應(yīng)商審計(jì)資料不完整，如藥用鹽酸和藥用氫氧化鈉未加蓋物料供應(yīng)商印章。（對(duì)應(yīng)GMP的256條）
無(wú)菌原料企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查
主要缺陷
原料藥生產(chǎn)藥品傳遞的在線的管道自凈，這是耐壓的管道，但之前沒(méi)有按照蒸氣保壓循環(huán)過(guò)程的設(shè)計(jì)，蒸氣就從這頭進(jìn)去從那頭出去。該企業(yè)雖采取通過(guò)進(jìn)的量要比出的量大這種方式，來(lái)保證有一定的壓差。但這樣的方式還是存在一定的風(fēng)險(xiǎn)的，始終不及密閉循環(huán)方式保持的壓差。這家企業(yè)也采取了監(jiān)測(cè)取樣等措施，但純粹通過(guò)取樣監(jiān)測(cè)來(lái)保證，可能不足以*避免風(fēng)險(xiǎn)。（對(duì)應(yīng)GMP原料藥附錄7條？）
另外，在末端房間，也屬于潔凈區(qū)，蒸氣直接放出來(lái)的，通過(guò)排風(fēng)放走，這樣這個(gè)潔凈房間的潮濕度會(huì)高，這個(gè)潔凈間空調(diào)過(guò)濾器不是耐高濕的，這也是一個(gè)缺陷。
他們整改時(shí)，在末端設(shè)多了一個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)，換了耐高濕的過(guò)濾器。
三、2011年12月某企業(yè)新版GMP檢查缺陷
檢查時(shí)間：2011年12月17日-2011年12月20日
1.    質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的職責(zé)未規(guī)定“確保在產(chǎn)品放行前完成對(duì)批記錄的審核”和“審核和批準(zhǔn)所有與質(zhì)量有關(guān)的變更（23條）
2.    制水崗位操作人員上崗培訓(xùn)無(wú)考核及評(píng)價(jià)記錄（27條）
3.    車(chē)間稱量無(wú)防止粉塵擴(kuò)散措施（53條）
4.    原液庫(kù)自動(dòng)溫控溫度顯示裝置失靈（58條）
5.    原輔料不合格區(qū)未進(jìn)行有效隔離（61條）
6.    制水間用于監(jiān)測(cè)總回水的溫度探頭未校驗(yàn)（91條）
7.    未對(duì)純化水總回水和總送水的電導(dǎo)率進(jìn)行日常監(jiān)測(cè)（100條）
8.    已過(guò)期的原輔料甘氨酸，無(wú)醒目標(biāo)識(shí)，未及時(shí)放入不合格品區(qū)（131條）
9.    鋁蓋自凈用臭氧消毒柜未進(jìn)行驗(yàn)證；除菌過(guò)濾系統(tǒng)的驗(yàn)證僅進(jìn)行了完整性測(cè)試，未進(jìn)行適應(yīng)性、截留率等內(nèi)容的驗(yàn)證；潔凈區(qū)C+A（半成品配制間）未進(jìn)行氣流流形確認(rèn)（138條）
10.  全自動(dòng)膠塞清洗機(jī)未進(jìn)行設(shè)計(jì)確認(rèn)，性能確認(rèn)中未作設(shè)備在負(fù)載運(yùn)行下的控制準(zhǔn)確性；未進(jìn)行膠塞干燥度確認(rèn)（140條）
11.  B級(jí)區(qū)使用的消毒劑異丙醇，未作消毒效果驗(yàn)證（143條）
12.  培養(yǎng)基模擬灌裝記錄中無(wú)沉降菌培養(yǎng)皿布點(diǎn)圖；水系統(tǒng)驗(yàn)證缺少呼吸器完整性測(cè)試數(shù)據(jù)（148條）
13.  文件（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）中未規(guī)定原輔料的復(fù)驗(yàn)期（165條）
14.  某產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄中無(wú)輔料甲苯領(lǐng)用記錄；某產(chǎn)品生產(chǎn)批記錄中未記錄加注射用水的時(shí)間和溫度（175條）
15.  物料暫存間存放的硫酸銨內(nèi)包裝上未粘貼標(biāo)簽，且貨位卡未注明批號(hào)、廠家、規(guī)格等信息（191條）
16.  消化工序中，血漿混合加入注射用水的溫度，超出工藝規(guī)程規(guī)定13度，且未記錄偏差處理情況（195條）
17.  灌裝線未進(jìn)行全程懸浮粒子監(jiān)測(cè)（200條）
18.  C機(jī)區(qū)二更懸浮粒子超標(biāo)的偏差處理，未按規(guī)定進(jìn)行原因分析（248條）
不過(guò)說(shuō)白了 這個(gè)檢查報(bào)告的意義不大了。。。因?yàn)槲覀兊闹袊?guó)式GMP。。。。相信大家都懂的，，。。。